Sambandet mellan kolesterol och kardiovaskulär sjukdom har varit kontroversiellt och utgjort underlag för en diskussion som tilldragit sig stort intresse från såväl allmänheten som den medicinska professionen. Indicier för sambandet finns i epidemiologiska studier, i studier av familjär hyperkolesterolemi och i ett stort antal djurmodeller. Dessutom har evidens tillkommit i övertygande kontrollerade studier med kolesterolsänkande läkemedel, främst statiner [1, 2]. 

Under de senaste åren har äldre evidens kompletterats med data som gör att LDL-kolesterol bör kunna fastslås vara en väsentlig, kanske den väsentligaste, orsaken till aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom [3]. I en serie studier av olika genetiska variationer som påverkar plasmanivån av LDL-kolesterol har sambanden med kardiovaskulär sjukdom påvisats (mendelska randomiseringsstudier). Risken är dessutom direkt associerad till grad av reduktion av LDL-kolesterol [4-6]. 

Värdet av statinstudier för bevis vad gäller LDL-kolesterols kausala roll i kardiovaskulär sjukdom har ifrågasatts, eftersom statiner kan ha andra (pleio­tropa) effekter av betydelse. Sådana effekter kännetecknar emellertid inte en ny klass av lipidsänkande läkemedel, PCSK9-hämmare, där en monoklonal antikropp binder till proproteinkonvertas subtilisin/kexin typ 9 (PCSK9) och sänker LDL-kolesterol med ca 60 procent. En utförlig presentation av PCSK9-hämmare har tidigare publicerats i Läkartidningen [7]. 

Dessa läkemedel genomgår nu klinisk testning i två stora studier. Den första (FOURIER) har nyligen publicerats. Alla gängse kriterier för kausalitet torde därmed vara uppfyllda för risksambandet  mellan LDL-kolesterol och kardiovaskulär sjukdom när resultaten granskas. 

Studien avbröts tidigare än beräknat

I FOURIER, en stor internationell lipidinterventionsstudie vid 1 242 studiecentra i 49 länder (med dominans i Europa), randomiserades 27 564 patienter med hög kardiovaskulär risk och LDL-kolesterol >1,8 mmol/l till behandling med antingen PCSK9-hämmaren evolocumab (140 mg varannan vecka eller 420 mg 1 gång i måna­den) eller placebo [8, 9]. Patientgruppens medelålder var 63 år (spridning 40–85 år), och gruppen hade omfattande på­gående sekundärpreventiv behandling inkluderande högdosstatin (merparten) och ezetimib (5 procent). 

Primär effektvariabel var en kompositvariabel av kardiovaskulär sjukdom omfattande kardiovaskulär död, myokardinfarkt, stroke, sjukhusvårdad angina pectoris samt revaskularisering. En sekundär effektvariabel omfattade kardiovaskulär död, myokardinfarkt och stroke. 

De hierarkiskt uppbyggda förbestämda statistiska analyserna innebar att man först analyserade primär effektvariabel, därefter sekundär effektvariabel och slutligen effekt på enskilda diagnoskategorier om tidigare analys utföll signifikant. 

Studien var planerad att hålla på i 4 år, men eftersom antalet inträffade händelser av kardiovaskulär sjukdom var 50 procent högre än förväntat avbröts studien efter mediantiden 26 månader (interkvartilbredd 22–30 månader), dvs en relativt kort studie. LDL-kolesterolvärdet gick ned med i genomsnitt 59 procent till ett medianvärde på 0,78 mmol/l i den aktiva behandlingsgruppen. För hela 87 procent av patienterna minskade LDL-kolesterolvärdet till <1,8 mmol/l, för 67 procent till <1,0 mmol/l och för 42 procent till <0,65 mmol/l.

Relativ riskreduktion på 15 procent

Huvudeffekten på primärt effektmått var en relativ riskreduktion på 15 procent (hazardkvot [HR] 0,85; 95 procents konfidens­intervall [95KI] 0,79–0,92; P<0,001) (Figur 1) och på sekundärt effektmått 20 procent (HR 0,80; 95KI 0,73–0,88; P<0,001), trots den omfattande bakgrundsbehandlingen, dvs 15-procentig respektive 20-procentig reduktion av relativ risk. 

Ingen signifikant effekt sågs på kardiovaskulär mortalitet eller total mortalitet (total död 3,2 procent i den aktivt behandlade gruppen mot 3,1 procent i placebogruppen; HR 1,04; 95KI 0,91–1,19; P=0,54). Effekten av aktiv behandling ökade under uppföljningstiden, vilket talar för inverkan på mekanismer som det tar tid att påverka, t ex plackstabilitet och plackprogress/-regress. 

Den aktiva behandlingen var relativt biverkningsfri och signifikant skild från placebo endast avseende hudreaktioner efter injektion. Ingen skillnad förelåg avseende avbrott av studien på grund av biverkningar mellan behandlingsarmarna, och inte heller neurokognitivt [EBBINGHAUS-­studien presenterad vid American ­College of Cardiologys 66th Annual Scientific ­Session 2017].

Potential för förstärkt absolut riskreduktion

FOURIER är en väl genomförd och viktig studie, först i sin läkemedelsklass. PCSK9-hämmaren evolocumab är väl tolererbar med en gradvis insättande effekt på kardiovaskulär sjukdom. Det förelåg signifikanta effekter på både primärt och sekundärt effektmått men inte på mortalitet. Den absoluta riskreduktionen kan synas liten (1,5 procent), men studien hade kort duration (2,2 år). Riskreduktionen ökade kontinuerligt under observationstiden, och om detta håller även för längre observationstider är potentialen även för förstärkt absolut riskreduktion betydande. 

Studien visar också att reduktion av LDL-kolesterol under gängse målvärden ger ytterligare riskreduktion. Inte heller mycket låga värden var associerade med ökad frekvens av biverkningar. 

Vi väntar på analyser av subgrupper, t ex patienter med diabetes (37 procent), som ska presenteras senare i år. En viktig fråga är om denna subgrupp är särskilt skyddad av behandlingen.

En annan PCSK9-hämmare (bococizumab) användes i SPIRE-studien [10]. Denna inte helt humaniserade antikropp visade sig tappa effekt på grund av antikroppar mot läkemedlet. SPIRE-studien avbröts därför i förtid. Data som redovisats för den korta behandlingstiden ger dock starkt stöd för slutsatser liknande dem som kan dras från FOURIER-studien.

Indikationer för PCSK9-hämmare

Det första läkemedlet för hämning av PCSK9 registrerades i Sverige 2016 (evolocumab) och nyligen har ytterligare ett medel registrerats (alirocumab). Framför allt tre omständigheter har gjort att användningen av dessa läkemedel har begränsats, utöver vad som anges i godkända indikationer: 

  • Preparaten är dyra med en årskostnad på omkring 48 000–50 000 kronor.
  • Det har saknats kontrollerade studier som visat effekt på sjukdom eller död.
  • Biverkningsmönstret vid långtidsbehandling har varit dåligt dokumenterat. 

Landstingens råd för nya terapier (NT-rådet) rekommenderar genom ett ordnat införande att medlen används på följande indikationer:

  • patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi
  • patienter under sekundärprevention efter hjärtinfarkt som trots maximal tolererbar behandling med statin har kvarstående LDL-kolesterol ≥4,0 mmol/l.
  • patienter aktuella för eller med pågående LDL-aferes.

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverkets (TLV) har ytterligare begränsat användningen inom ramen för högkostnadsskyddet genom att inkludera endast de två första indikationerna och endast under 2017. Därefter sker en ny förhandling.

I en konsensusrapport har European Atherosclerosis Society/European Society of Cardiology (EAS/ESC) rekommenderat användning av PCSK9-hämmare på liknande indikationer, med tillägg av patienter med heterozygot familjär hyperkole­sterolemi som inte svarat på annan maxi­mal behandling [11]. 

Priset för behandlingen är högt. NNT (number needed to treat) för sekundärt effektmått var 74 på 2 år. Baserat på prisuppgift i Fass för evolocumab är kostnaden för behandling under 1 års tid 48 758 kr. Det mest gynnsamma talet för NNT och bäst kostnadseffektivitet erhålls om behandlingen fokuseras till patienter med mycket hög risk, där annan behandling inte nått målet. Hälsoekonomiska analyser är att vänta.

Fler studier ger tid för ytterligare analys

Bör resultaten av studierna FOURIER och EBBINGHAUS innebära en förändring i nuvarande rekommendationer? Resultaten ger ett första svar på två av frågetecknen kring PCSK9-hämning. Man har visat effekt på kardiovaskulär sjukdom och en gynnsam biverkningsprofil. Mot bakgrund av den höga kostnaden och att detta endast är en första studie (med inklusion av endast en specificerad patientgrupp) finns fortfarande anledning till återhållsamhet och ytterligare kostnad–nytta­analys. 

Ytterligare studier tillkommer under 2018 och ger möjlighet för vidare analys av ­FOURIER-data i relation till nuvarande begränsningar. 

Närmast borde ligga en vidgning av högkostnadsskyddet till patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi, som trots adekvat och maximal annan behandling har kvarstående kraftigt förhöjda nivåer av LDL-kolesterol [12]. Detta skulle ligga väl i linje med den vidare rekommendation som ges av NT-rådet och EAS/ESC. Dessutom bör högriskgrupper identifieras där behandlingen kan förväntas bli kostnadseffektiv.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Peter M Nilsson har deltagit i arvoderade utbildningsaktiviteter i regi av läkemedelsföretag verksamma inom kardiovaskulär medicin samt i kliniska prövningar. Han har även deltagit med expertsynpunkter i referensgrupper för Pfizer, MSD och Sanofi (lipidsänkare) samt AstraZeneca/Bristol-Myers Squibb, Boehringer­ Ingelheim, MSD, Novo Nordisk, Lilly och Novartis (antidiabetesläkemedel). Olov Wiklund har erhållit föreläsararvode från Amgen, Sanofi och MSD samt deltagit i referensgrupp för Sanofi.